蒙脫石在醫藥中的應用
樊志成1，薛云麗1，李世旭1，呂大豐2，韓秀山2，諶剛3
（1山東綠葉制藥有限公司，煙臺，264003； 2浙江三鼎科技有限公司，紹興，312071；3中國地質大學納米中間，武漢，430074）
摘 要：蒙脫石(montmorillonite)在美國藥典、英國藥典及歐洲藥典等藥典中均有收載，無臭，有稍微的土味，無刺激性，對神經、呼吸及心血管體系沒有影響，具有杰出的吸附能力、陽離子互換能力和吸水膨脹能力，對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金黃色葡萄球菌和輪狀病毒以及膽鹽都有較好的吸附感化，對細菌毒素也有固定感化，止瀉迅速，因此其制劑遍及應用于臨床。蒙脫石原料藥除用于制劑外還用于藥物合成以及作為輔料用于緩釋制劑。
要害詞：蒙脫石；止瀉；腹瀉；吸附；制劑；藥物合成；輔料；
Application of montmorillonite in Pharmacy
Fan Zhicheng1,Xue Yunli1,Lv dafeng1, Lv Dafeng 2, Han xiushan2,Chen Gang3
(1.Shandong Luye Pharmaceutical Co.,Ltd., Yantai,264003； 2.Zhejiang San Ding Technology Co,.Ltd, Shaoxing, 312071；3. China University of Geosciences Nanometer technical center, Wuhan 430074)
Abstract : Montmorillonite, which is included in the United States Pharmacopoeia, the Britisih Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia, is odorless, non-irritating and has a slight clay taste. It produces no effect on nervous, respiratory and cardiovascular systems. It has good cation exchange capacity, water-intake capacity and capacity of absorbing E. coli, comma bacillus, C.jejuni, staphylococcus aureus, rotavirus and bile, also it can biding bacterial toxins. For their high efficiency of curing diarrhea, montmorillonite preparations are widely used in the treatment of diarrhea. Besides being used as the raw material of montmorillonite preparations, montmorillonite is also used in pharmaceutical synthesis and some preparations for the purpose of exteded release.
Key Words: Montmorillonite, Cure of Diarrhea, Diarrhea, Absorption, Preparation, Pharmaceutical Synthesis, Pharmaceutical Excipient
蒙脫石(montmorillonite)是由膨潤土提純加工而得[1]。膨潤土又名斑脫巖（bentonite）,是以蒙脫石為首要礦物身分的粘土礦，其蒙脫石含量為40%-90%，還含有少量高嶺石、水鋁英石、綠泥石、卵白石、云母等礦物質，膨潤土的機能與蒙脫石含量有關，含蒙脫石越多，其機能越優越[2]。美國藥典、英國藥典及歐洲藥典收載了斑脫巖[3]。蒙脫石作為藥用原料和輔料在醫藥行業中已應用多年，藥用蒙脫石無臭，有稍微的土味養殖村養豬頻道，近白色或微黃色，有蠟樣光澤，無刺激性。用小鼠自立勾當儀測定膨潤土對神經體系的影響，二道心理儀測定大鼠的呼吸深度及頻率，鼠尾法測定大鼠血壓，用ELG-8511心電圖儀，接納二道聯測定大鼠心電圖。成果：膨潤土最大耐受量為 8g /kg,，相稱于人用量的2666倍，毒性很小。統計成果表白膨潤土對神經、呼吸及心血管體系沒有影響[4]。蒙脫石因其特殊的晶體布局而具有杰出的吸附能力、陽離子互換能力和吸水膨脹能力。蒙脫石藥理研究表白，它對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金黃色葡萄球菌和輪狀病毒以及膽鹽都有較好的吸附感化；對細菌毒素有固定感化；蒙脫石只吸附、固定外貌帶有粒編碼卵白（CS 31 A ）的致病性帶電病原菌，對外貌不帶 CS 31 A 的正常菌群無固定清除感化 [5,6]。因此，蒙脫石在醫藥上獲得遍及應用。
1 蒙脫石原料藥
最早在臨床上用于治療腹瀉及消化道潰瘍的是蒙脫石散劑，由法國益普生公司研制并入口到中國，商品名為思密達(Smecta)。對思密達的藥理研究表白，它對大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌、金葡菌和輪狀病毒及膽鹽有較好的吸附感化，對細菌毒素有固定感化；研究還表白蒙脫石只吸附固定外貌帶有粒編碼卵白(CS3lA)的致病性帶電病原菌，對外貌不帶CS3lA的正常菌群無固定清除感化。蒙脫石在菌液中濃度達5%時，對細菌的吸附率險些達100%[7]。今后蒙脫石散劑的仿制藥必奇、肯特令等在中國陸續上市，新劑型蒙脫石分離片于2005年由國度食物藥品監視辦理局（以下簡稱SFDA）核準上市，商品名為賽立邁[8]。今朝，SFDA已經公布了蒙脫石、蒙脫石散劑國度藥品尺度以及蒙脫石分離片國度新藥尺度。
蒙脫石原料來自于大天然，對情況沒有污染，對消化道病原菌具有清除感化，是粘膜掩護劑，口服蒙脫石不被人體接收，不進入血液輪回，不影響胃腸蠕動，不影響食品的消化接收，沒有禁忌癥，合用于各類人群，出格是兒童。經多年臨床試驗證實，蒙脫石散治療各類緣故原由引起的急、慢性腹瀉總有用率高，止瀉迅速，可以最大限度降低腹瀉對患者胃腸的損害[9]。
蒙脫石散除治療腹瀉外，還用于新生兒繼發性消化道出血，拮抗紅霉素胃腸道反映，治療口腔潰瘍和小兒口炎，治療小兒霉菌性腸炎，治療新生兒母嬰性黃疸，治療咽下綜合癥等[10]。
有關腹瀉風行病觀察數據顯示，腹瀉在城鎮生齒中發病率到達每年0.4次/人，市場容量到達35億元[11]。
賽立邁蒙脫石分離片，每片 1克 ，成人可以直接口服，兒童用水分離后口服，劑量精確，利便，為臨床提供了除蒙脫石散以外的新的選擇。
2 蒙脫石用于藥物合成
蒙脫石可用于純化青霉素酰化酶。青霉素酰化酶是出產半合成β－內酰胺類抗生素的緊張工業用酶。按0.6％(w/w)的比例將蒙脫石加到青霉素酰化酶發酵上清液中，可將酶100％吸附，而吸附的卵白質僅占發酵上清液中的10％閣下。吸附時的pH和無機鹽對酶的吸附影響不大。使用差別pH和種類的緩沖液洗滌蒙脫石-酶復合物，不會將酶洗脫，但可洗脫15％閣下吸附的雜卵白[12]。使用含10％以上的PEG和NaCl的磷酸緩沖液可將酶所有洗脫，酶純化25倍，濃縮6倍閣下[13]。此要領特點是輕便，酶活力收率高，可在常溫下操作，也可直接從未除菌體的發酵液中提取酶，具有工業應用價值。
將殼聚糖與蒙脫石相聯合，制備成一種復合吸附劑，對中藥提取液中鞣酸的脫除取得很好效果。對于高濃度 ( 0 .5 % ) 的鞣酸溶液，脫除率可到達 5 0 %。該吸附劑具有效量少、不變性高、操作簡樸等長處[14]。
以酸活化蒙脫石可催化以水楊酸和乙酸酐為原料合成阿司匹林，收率可達90.44%。成果表白酸活化蒙脫石對阿司匹林的合成具有杰出的催化活性[15]。
取鹽酸小檗堿 1g ，溶于50mL甲醇，加50mL水，攪勻，加蒙脫石及酸性石膏粉 9.14g ，不停攪拌，至上層溶液無色為止，抽濾沉淀，水洗沉淀并抽干，可配制成無味鹽酸小檗堿，矯正鹽酸小檗堿苦味[16]。
蒙脫石用于精制甘草浸膏，用5% -7%的蒙脫石加于甘草流浸膏中，調治pH=9.3，將混淆物加熱到 95℃ ，保持45 min，過濾，制成的甘草浸膏個中甘草酸的含量比未經蒙脫石處置懲罰者約增高10％，且險些無沉淀[17]。
3 蒙脫石作為藥用輔料
蒙脫石因為具有吸水性、懸浮性、分離性、粘結性、觸變性，可具有乳化、增稠、助懸、吸附的機能，是抱負的藥用輔料，遍及用于各類劑型。
用甲紫 1.2g ，白凡士林 10g ，液體石蠟 6g ，十八醇 9g ，十二烷基硫酸鈉 1g ，甘油 5g ，蒙脫石水分離液80mL(尼泊金乙酯 0.5g )，可制得不變性好、易于涂布、易洗脫、無刺激性、無毒性的甲紫乳膏[18]。
5份Magne2siumacexamate及95份蒙脫石可制得治療濃硫酸灼傷的糊劑。
蒙脫石70-85份，外貌活性劑1-5份，消毒劑0.2-1份，研磨料12-25份，可制得醫院及家庭使用的消毒用糊劑[19]。
甲紫0.25%-3%，PVP7%-14%，蒙脫石22%-27%，再插手適量溶媒或分離劑制成的甲紫乳劑混懸劑，用時皮膚不著色，易洗脫[20]。
1%蒙脫石作為硫糖鋁助懸劑，效果優于CMC-Na，再分離性好，沉降慢，絮凝顆粒細膩；2%蒙脫石作爐甘石洗劑的助懸劑，其沉降容積比，微粒布朗運動，重分離力，結塊環境，微粒巨細等指標優于同濃度的CMC-Na、海藻酸鈉[21]。
蒙脫石 3.0g ，CMC-Na 1.7g ，吐溫-80及甘油各適量，制得 600cm 2口膜。此蒙脫石膜可與潰瘍面精密打仗，且藥膜5分鐘閣下熔解[22]。
蒙脫石可用于控釋茶堿片的制備，將茶堿、微晶纖維素、蒙脫石、CaCO3、PVP混淆后壓片，然后用乙基纖維素包衣，可制得包衣控釋茶堿片[23]。
蒙脫石與微晶纖維素和玉米淀粉等作崩解劑制成的甲狀腺素速崩片和品味片，出格易于病人吞咽，在數秒鐘內就可迅速崩解為精細的顆粒，很是相宜人體消化道對甲狀腺素的接收[24]。
在制備17β－雌二醇的透皮制劑歷程中，將蒙脫石插手壓敏膠，可使藥物更快開釋[25]。
用溶劑蒸發技能制備微囊時，插手蒙脫石可防止膠凝及凝結[26]。
4 發起
蒙脫石來歷于自然膨潤土礦，純化的蒙脫石才能在醫藥中獲得應用。此刻出產蒙脫石原料藥一般需要顛末選礦、開采、運輸、預處置懲罰、提純、精制、滅菌等龐大的工藝歷程，出產線裝備又必需通過GMP認證，所跨的行業多，投資大，影響因素頻，以是由制藥企業自力成立一條從開采原礦到出產原料藥的完備出產線并不具備什么上風，發起制藥企業和專業的蒙脫石出產企業結合，形成專業互補上風，強強互助：由專業的蒙脫石出產企業出產蒙脫石原料藥的基礎原料供給給制藥企業，充實施展礦山上風、加工提純技能上風、范圍上風和膨潤土礦綜合操縱上風，提高裝備操縱率，降低綜合成本；由制藥企業用蒙脫石出產企業出產的基礎原料來精制純化出產蒙脫石原料藥，縮短了工藝流程，充實施展GMP出產線的上風，又可將出產線上了范圍，既可包管醫藥產物質量又能增長產能。
蒙脫石制藥企業和蒙脫石出產企業結合也許是一種最新看法的互助，結合讓蒙脫石制藥企業和蒙脫石出產企業都“做熟不做生”，充實施展各自的上風，其成果是流程短了，范圍大了，原礦獲得綜合操縱，利潤大了，專業技能表現出來了，國際市場競爭力強了。分身齊美，何樂而不為？
參考文獻：
[1]蘇傳芝.思米達治療嬰兒腹瀉療效調查[J].黑龍江醫學,2001,25(10):71-73
[2]趙兵,王國清. 膨潤土在藥學中的應用[J].沈陽藥科大學學報,2000,17(5):387-389
[3]焦海勝.蒙脫石和氯乙定治療復發性口腔潰瘍[J].中國新藥與臨床雜志,1999,7(18):228-230
[4]鄭明新,王越,寧德俄.幾種新型助懸劑用于硫糖鋁混懸液的助懸效果調查比力[J].中國醫藥學雜志,1994,14(2):72-73
[5]Girardeau JP. Smecta aggregation by E.coli [J]. Acta Castroenterol Belg.1989,50(2):181
[6]Wang JX,Fang HS.Intestinal microeecological observation of smectite in the treatment of diarrhea in children [J].Chin Clin Pharmacol,1995,11(3):134-137
[7]楊進,尹麗芬，蒙脫石對6種藥物的體外吸附比力[J].中國新藥與臨床雜志,1999,18(3):162-163
[8]冷巖,白格勒,謝美華,等.消化道粘膜掩護新藥思米達(smecta)[J].上海醫藥諜報研究,1993(2):16
[9] 孫萬儒.新的分散純化青霉素酰化酶的要領的研究[J].生物工程學報,1994,10(2):178-184
[10] 姚書典. 非金屬礦加工及操縱[M].北京:科學出書社,1992.219~220
[11] 馬毅杰. 膨潤土資源!性子及其操縱[J].泥土學進展,1994,22(2):21~25
[12] 歸鳳鐵,陳強,侯海山.高純鈉基膨潤土制備新工藝研究[J].非金屬礦,1999,22(4):36-37
[13] 孫玉華,邢君芬,阿力.藥用輔料膨潤土一般藥理學研究[J].中草藥,1999,30(8):609-610
[14] 秦建華,張祥東.用于家庭或其他用途的消毒去污糊劑[P].中國專利,CN1140611.1997
[15] 王厚亮,李建保,黃勇.膨潤土的先進加工工藝和最新用途[J].中國礦業,1996,5(6):39-43
[16] 錢傳云,王云徽,許汪斌,等.思密達防備和治療應激上消化道出血的應用研究[J].中國危重病搶救醫學,1997,9(增刊):23
[17] 天下腹瀉病防治學術鉆研會.中國腹瀉病診斷治療方案[J]，中國實用兒科雜志,1998,13(6)B3811
[18] 天下腹瀉病防治學術鉆研會，腹瀉病療效判斷尺度的增補發起[J].中國實用兒科雜志,1998,13(6)B3841
[19] 吳梓梁,主編,實用臨床兒科學[M].廣州:廣州出書社,1998
[20] 李 萍,王寶西,楊 敏,等,蒼術止瀉液差別途徑給藥在嬰幼兒秋季腹瀉中的臨床研究[J].中國綜合臨床,2003,19B5711
[21] 翁玲寶,等.體系礦物學[M].北京:地質出書社,1987
[22] 王永華,楊博.淺談納米質料的抗菌嘗試要領[J].質料開辟與應用,2001,(2):30-32.
[23] 崔桅,高潔,思密達的藥理感化與臨床應用[J],天津藥學,2000,12(4):371
[24] 國度藥典委員會編,中華人民共和國藥典(二部)[S],2000年版,北京:化學工業出書社,2000:附錄A1
[25] 常威.十六角蒙脫石對9種藥物的體外吸附嘗試[J].中國醫院藥學雜志,2001,21(3):18,51
[26] 徐燦霞,姜但愿,凌奇荷.洛賽克治療上消化道出血的止血效果及與胃酸抑制的關系[J].臨床消化雜志,1995,(2):72-74.
作者簡介：
樊志成（1956-），男，高級工程師，內蒙昔人，結業于沈陽藥科大學，首要從事藥品制備和出產，山東綠葉制藥有限公司總工程師。
韓秀山（1963-），男，工學碩士，高級工程師，首要從事醫藥級蒙脫石、納米蒙脫石、白陶土等項目研發及出產，現為浙江三鼎科技有限公司總工程師，天下非金屬礦產物及成品尺度化技能委員會委員。hxs388@126.com，13221596738/13221587688
本文載于《精細與專用化學品》2007，15（6）：29-31